В центре повествования - история двух друзей, Джордж и Ленни, путешествующих по Америке в эпоху Великой депрессии в поисках работы. Их связывает не только общая судьба скитальцев, но и сильные братские узы. Невысокий и хитрый Джордж мечтает о собственном ранчо, где он мог бы вести спокойную жизнь, в то время как его друг Ленни, обладающий внушительной физической силой, но наивный и простодушный, грезит о ферме с кроликами.
Прибыв на новое место работы, они знакомятся с другими работниками ранчо. Рослый, самый мощный из них, сразу же принимает друзей, в то время как Кудряш, сын владельца и бывший боксер, проявляет к Ленни неприязнь, завидуя его силе и постоянно провоцируя конфликты.
Жизнь на ранчо оказывается полной неожиданностей для всех героев. Жена Кудряша, женщина, которая пожертвовала своими мечтами ради брака, становится ключевым персонажем в развитии событий, хотя пока еще не осознает этого. Ее присутствие и отношения с окружающими добавляют драматизма истории.
В основе сюжета лежат темы мечты, вины и сочувствия, отражающие сложности жизни людей во времена кризиса. Книга Джона Стейнбека, на которой основан фильм, основана на его личном опыте работы в сельском хозяйстве и поднимает вопросы о том, как человеческие стремления сталкиваются с жестокой реальностью.
История "О мышах и людях" наполнена глубокими эмоциями и моральными дилеммами, показывая, что даже самые лучшие планы могут идти вкривь и вкось, как и у мышей, чьи гнезда разрушаются неожиданно.
