Каждый год в определенный день Пеппино и Антония ожидают приезда Богатой Старухи из-за океана. Эта пожилая дама, страстная игральная карточная барышня, ежегодно навещает их с единственной целью: сыграть в карты. Для супругов она является последней надеждой улучшить свое финансовое положение, так как Старуха одалживает им деньги для игры, не требуя ни малейшего обеспечения - итальянцы настолько бедны, что у них нет ничего ценного, чтобы поставить на кон. Однако загадочность ситуации в том, что никто никогда не видел, чтобы Старуха проигрывала.
Сюжет картины "Игра в карты по-научному" окутан тайной и ожиданием неизбежного исхода игры, который год за годом остается неизвестным для Пеппино и Антонии. Их надежды на обогащение сменяются разочарованием, когда они вновь и вновь терпят поражение от опытной Старухи. Но что если однажды фортуна повернется к ним лицом? Или же за тайной ее неуклонных побед скрывается что-то большее, чем просто мастерство игры в карты?
Фильм, снятый режиссером Луиджи Коменчини и написанный Родольфо Сонего, представляет собой смесь драмы и комедии, где каждая игра становится испытанием не только для умения игроков, но и для их душевных сил. "Игра в карты по-научному" заставляет зрителя задуматься о сути удачи, судьбы и человеческих отношений, скрытых за простой на первый взгляд игрой в карты.