В центре сюжета вестерна "Два мула для сестры Сары" - история загадочного героя, чьё имя так и остаётся неизвестным, и монахини по имени Сара. Их пути пересекаются в сердце мексиканской пустыни, где они оказываются союзниками в опасном путешествии. Главный герой, охотник за приключениями и удачей, соглашается помочь Саре добраться до безопасного места, несмотря на подстерегающие их смертельные опасности.
Сара представляется как монахиня, но её необычное поведение и умение обращаться с оружием быстро ставят под сомнение эту маскировку. Вскоре становится ясно, что она имеет свои тайные мотивы для путешествия через пустыню. В их странствии они присоединяются к группе мексиканских повстанцев, которые борются за независимость от французской оккупации.
Герои вместе разрабатывают дерзкий план по захвату французского форта, что становится возможным благодаря неожиданному сочетанию навыков и знаний каждого из участников. Главный герой, движимый жаждой золота, видит в этом предприятии шанс обогатиться, в то время как повстанцы стремятся к свободе.
Их совместные усилия приводят к серии напряжённых столкновений с противником, где каждый из героев демонстрирует свои лучшие качества. Сара показывает себя не только как храбрая и ловкая женщина, но и как мастер обмана, способный ввести в заблуждение даже самых опытных солдат.
Фильм представляет собой классический вестерн с элементами комедии и драмы, где каждый из главных персонажей преследует свои цели, но вместе они образуют крепкий союз, способный противостоять любым испытаниям.
