Фильм "Американский пирог: Лузеры в Америке" переносит нас к финалу колледжа главного героя Расса, который мечтает о карьере телеведущего. Однако окончание учебы ставит его перед фактом - пора взрослеть и искать свое место в жизни. Без работы и ясной перспективы Расс возвращается в свой маленький родной городок, где его ждут старые друзья, также не нашедшие своего пути.
Встреча с бывшей школьной любовью Тарей заставляет его вновь ощутить волнение первых чувств. Вместе с приятелями-неудачниками Расс пытается найти занятие для души и тела в этом унылом местечке, где выбор развлечений невелик.
Судьба предлагает Рассу два пути - уехать из города и начать все с чистого листа или же остаться и погрузиться в безрадостную жизнь провинции вместе со своими друзьями-лузерами. Каждый день перед ним стоит выбор между мечтой о большом будущем и комфортом привычной рутины, где легко увязнуть в повседневных проблемах и нереализованных амбициях.
