В центре сюжета сериала "Как Деревянко Ломоносова играл" - известный актёр Павел Деревянко, который сталкивается с творческим кризисом во время работы над ролью Михаила Ломоносова. В поисках вдохновения он отправляется в Холмогоры, место рождения великого учёного, где начинает видеть его в своих фантазиях.
Прибыв на родину Ломоносова, Деревянко селится у семьи Беловых. Егор, глава семейства, зарабатывает тяжёлым физическим трудом и с опаской относится к неожиданному гостю, боясь, что тот может отбить его жену Машу. Их дочь Полина же, напротив, в восторге от присутствия знаменитости и не скрывает своей симпатии.
Появление актёра в маленьком городке приводит к ряду забавных ситуаций: местный уклад жизни меняется, а депутат из Архангельска видит в Деревянко идеального кандидата для своих предвыборных целей, стремясь использовать его звёздность для укрепления собственной кампании.
Сериал сочетает в себе элементы комедии и драмы, показывая, как глобальные проблемы творчества могут найти неожиданное решение в обыденной жизни простых людей.