В центре сюжета - Питер Паркер, обычный подросток, который после укуса радиоактивного паука обретает необычные способности: он становится ловким и сильным, как настоящий паук. В его жизни происходит трагедия: грабитель забирает жизнь его дяди Бена, человека, который был для него больше чем отец. Эти события становятся переломным моментом в судьбе Питера - он решает использовать свои новые умения во благо и становится Человеком-пауком.
В маске супергероя Паркер начинает борьбу с преступностью в Нью-Йорке, сталкиваясь лицом к лицу с различными злодеями. Однако его новая жизнь не избавляет от обыденных проблем подростка: учебы, дружбы и первой любви. Питер старается сохранить баланс между своей тайной идентичностью и нормальной жизнью школьника.
Каждая серия мультсериала "Грандиозный Человек-паук" показывает новые приключения героя, его моральные выборы и сложности, с которыми он сталкивается. Питер помнит слова дяди Бена о том, что чем больше сила, тем больше ответственность, и это становится основным принципом его действий как Человека-паука.
Сериал сочетает в себе элементы комедии и приключений, показывая борьбу добра со злом через призму юношеских переживаний.
